重要更新：非甾体抗炎药（NSAIDs）诱导的消化道损伤
来源：“HAOYISHENG”微信号
非甾体抗炎药（NSAIDs）在减少疼痛和炎症反应的获益被广泛应用于治疗，同时也暴露了许多风险。对上消化道（GI）的损伤是NSAIDs消化道不良反应中最常见的一种，小肠和结肠损伤也很常见。心血管（CV）副作用使得该类药物的使用变得更加复杂。权衡药物的风险与收益是临床决策时的重要部分，如今决定使用NSAIDs时联合/不联合胃黏膜保护药，或联合/不联合阿司匹林或其他心血管保护药等问题变得日益困难。
风险评估对临床医生来说是一种挑战，因为医生需要先评估每个患者用药前的基线GI和CV副反应风险，然后再综合考虑各种风险因素（如不同的药物和不同的剂量）对总体风险的影响。例如，将一位健康的25岁患者接受NSAIDs治疗后出现消化道出血的风险降到原来的50%，其实对其出血绝对风险的改变非常小。然而对一位70岁的有消化性溃疡病史的患者（若服用NSAIDS，一年内出现严重出血的风险大于10%）来说，50%的风险下降则非常显著。
与NSAID治疗相关的GI副反应
NSAID引起上消化道损伤的生理机制是胃十二指肠粘膜的前列腺素相对缺乏，削弱了上皮屏障功能，导致继发性胃酸相关性溃疡。抑制环氧化酶的药物会破坏黏膜保护层、抑制保护性碳酸氢盐分泌、导致血管收缩（局部组织缺氧）。NSAIDs被“困”在细胞内产生的局部反应可以导致表面上皮的坏死，直接引起黏膜损伤和溃疡形成（图1）。损伤后的黏膜修复依赖于前列腺素。黏膜前列腺素主要来源于上消化道的COX-1。“COX-2假说”认为，只需保留COX-1就能降低溃疡风险。这一假说目前受到了动物研究的挑战，研究发现只有同时抑制COX-1和COX-2才会导致胃溃疡。因此，COX-2特异性抑制剂之所以有较低的GI毒性可能是因为它们缺乏对COX-1和COX-2的双重抑制，而不是仅仅是因为它们不抑制COX-1。这解释了为什么在大型研究中发现，同时服用心血管保护剂量的阿司匹林（主要是COX-1抑制剂）和COX-2抑制剂的患者与服用非选择性NSAIDs的患者出现溃疡的风险相近。
NSAIDs的严重消化道副反应包括有症状的胃和十二指肠溃疡及其并发症（穿孔和出血），可能出现在急性或慢性治疗中。溃疡出血是药物相关性损伤和药物诱导性出血共同导致的。因此，长期和完全抑制COX-1的药物不仅会产生更多溃疡，还会由于其抗血小板作用促进出血。这种情况在使用阿司匹林和任何慢性NSAID治疗时尤其明显。
虽然使用NSAID可能会使高达60%的患者出现消化不良，但许多患者（尤其是老年人）的首发症状是无先兆的GI出血或穿孔。内镜调查表明20-30%长期使用NSAID的患者有溃疡，大多数从未出现过临床症状。NSAID相关性临床上消化道事件（复杂和有症状溃疡）的年发病率在2.5-4.5%之间，严重NSAID并发症（穿孔、出血和梗阻）的年发病率在1-1.5%之间。
危险因素
NSAID治疗时出现并发症的风险与许多因素相关，包括NSAID的使用数量、类型、剂量、维持时间和伴随药物的使用如抗血小板药（包括阿司匹林）、抗凝药、皮质激素或选择性5-羟色胺重吸收抑制剂。非药物危险因素包括患者年龄、消化道溃疡史、消化不良，尤其是患者长期使用抑制分泌的药物、幽门螺杆菌感染状态和有其他合并症。例如，同时使用10mg/d的皮质激素时，发生临床显著副反应的相关危险度（RR）会升高至4.4，而同时使用抗凝药则会升至12.7。大于75岁和曾有消化道溃疡史的患者出现溃疡并发症的RR也有相似的大幅升高（RR=10.6；RR=12.5-15.4）。
NSAIDs导致的上消化道损伤可以通过多种方式得以修复，其中最有效的（但常常不实际）就是终止药物使用，其他的方式还包括如选择较低毒性的NSAIDS，预防性地或在出现GI副反应后加用第二种药物。上世纪90年代晚期出现的COX-2选择性药物给NSAIDs治疗带来了一场革命：在更有效地控制炎症的同时减少了溃疡和其他的并发症。质子泵抑制剂的应用以及幽门螺杆菌的发现也给控制溃疡带来了更多手段。目前与NSAIDs共同使用的用药方案包括H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂、前列腺素类似物，每一种都可以作为胃黏膜保护剂使用，但某些药物也会产生副作用。
阿司匹林
心血管病影响了近6200万美国人，有人预测到2020年这将是全球死亡的首要原因。虽然阿司匹林能为心血管病高风险患者提供显著的保护（即既往有心梗、中风、一过性脑缺血者），但其一级预防作用尚不明确。虽然阿司匹林用于心血管病二级预防时的用量根据适应症不同差异很大，但预防多数动脉粥样硬化并发症的剂量似乎是每日不超过81mg。即使使用心血管保护低剂量，阿司匹林对胃黏膜也有害。一项meta分析囊括了24项随机研究，研究超过66000个患者，发现服用慢性低剂量阿司匹林的消化道出血风险是未服用者的两倍。这种风险不会因为肠溶剂或缓冲剂的使用而降低。此外，阿司匹林会导致出血性脑梗死的风险升高。阿司匹林的这些记录在案的安全问题使得美国预防服务工作组（USPSTF）建议在推荐低剂量阿司匹林作为心血管疾病一级预防药物时应先进行风险-受益评估。USPSTF的结论是使用阿司匹林的风险与受益之间的平衡主要取决于心血管风险的大小，并明确地建议预防性阿司匹林只用于五年心血管事件风险大于等于3%的人群。使用互联网工具可以非常便捷地计算心血管风险的大小。由于媒体对阿司匹林在诸如癌症预防和阿尔兹海默症预防等领域的关注，许多病人在没有咨询医务人员的情况下自行开始服用阿司匹林（图1）。
需要服用阿司匹林作为心血管保护剂的患者中有很大一部分患有慢性疼痛，并正接受NSAIDs治疗。虽然已有相对完善的证据证明服用多种NSAIDs会增加消化道并发症的风险，但阿司匹林与非选择性NSAIDs或COX-2选择性抑制剂合用的风险是否存在差异并没有得到许多医生的重视。尽管目前还没有比较阿司匹林与COX-2选择性抑制剂合用vs阿司匹林与非选择性NSAIDs合用的对照性研究，但有证据提示两者均没有胃肠道安全性上的优势。尽管数项研究发现塞来昔布与其他NSAIDs相比降低了经内镜诊断的溃疡病发病率，但这一优势在两组均加用阿司匹林后被抹平。举例来说，CLASS研究中进行了塞来昔布（400mg bid）与布洛芬（800mg tid）或双氯芬酸（75mg bid）的比较。6个月的研究数据发现塞来昔布可以显著降低消化道症状（包括腹痛、消化不良和恶心，P＜0.05）和溃疡并发症及症状性溃疡的发生率（P=-0.02）。然而，在占总体21%的同时服用阿司匹林的患者中，并没有观察到溃疡并发症（P=0.92）及溃疡病总体发生率（P=0.49）的差异。这一析因分析首次提示了同时使用阿司匹林可以抵消选择性NSAIDs的胃肠道保护作用。这一结论在其他结果性试验中得到了印证。
保护胃黏膜的途径
保胃药包括人工合成的前列腺素类似物、抑酸剂或选择性使用抑制上消化道前列腺素合成作用最小的NSAIDs药物，如COX-2选择性抑制剂。虽然大剂量米索前列醇（200mcg qid）能有效减少内镜下胃和十二指肠溃疡，且大规模研究也已发现能减少临床严重副反应，然而其发生副作用的频率依然很高，且会导致治疗中断，这限制了该药作为胃黏膜保护剂的使用。目前使用该药时维持在低剂量，一般一片药片包括了米索前列醇和双氯芬酸两种药物。
抑酸剂
关于抑酸剂适应症的研究利用了对照试验，包括抑酸作用稍弱但出现于PPIs发明之前的药物。当患者停用NSAIDs后，H2RAs能治愈几乎所有的NSAIDs相关性溃疡。然而若患者未停用NSAIDs，则H2RA疗法治愈溃疡的比例明显下降。对于继续使用NSAIDs的患者，质子泵抑制剂在治疗溃疡方面比H2RA和米索前列醇更有效。
PPIs预防上消化道NSAIDs损伤
针对这一问题的试验首先需要内镜下评估原本无病灶的NSAIDs使用者的损伤程度，无论是否同时使用PPI。一项大型研究的结果日前更新在Cochrane review上。研究者总结得到，标准剂量的H2RA不能用于预防NSAIDs毒性。双倍剂量的H2RA和标准剂量的PPI能有效预防内镜下十二指肠和胃溃疡，减少NSAIDs相关性消化不良，且耐受性比米索前列醇更好。对于消化道副反应的高风险患者，单用COX-2或传统NSAID+PPI对再出血的作用相似，但保护作用较弱，目前推荐联合使用COX-2+PPI。
两项研究关注了COX-2选择性药物相比PPI联用非选择性药物的效果。第一项研究中有287名Hp阴性的且出血性消化道溃疡最近痊愈的患者，随访6个月后使用塞来昔布（200mg bid）加安慰剂组的再出血率为4.9%[95%置信区间（CI），3.1-6.7]，使用双氯芬酸（75mg 每日一次）加奥美拉唑20mg bid组的再出血率为6.4%（95%CI，4.3-8.4）。第二项研究采用了配对研究，研究表明使用塞来昔布（200mg 每日一次）复发性溃疡并发症的出现率为3.7%（95%CI，0.0-7.3），使用萘普生（750mg，每日一次）与兰索拉唑（30mg 每日一次）则为6.3%（95%CI，1.6-11.1）（塞来昔布在统计学上并不优于兰索拉唑联用疗法）。
观察性研究为PPI作为类似COX-2特异性抑制剂的药物提供了支持。在一项西班牙消化道出血住院患者的多中心研究中，PPI联用疗法能显著降低溃疡出血的RR值（RR，0.33；95%CI，0.27-0.39）。在一个田纳西州的大型医疗救助数据库中，研究者发现了类似的结果。同时使用NSAIDs和PPI能降低54%（27%～72%）的风险，与联用PPI和COX-2选择性NSAID非常接近，后者能降低50%（27%～66%）的风险。
单用COX-2选择性药物可能无法有效降低极高GI风险患者的溃疡风险，这一结论是Chan和他的同事们提出的，他们研究了有极高GI并发症风险的患者，即曾有GI出血史。研究发现PPI bid+塞来昔布bid能将第13个月的溃疡再出血降低至0%，而单用塞来昔布仅能降低至8.9%（95%CI，4.1-13.7）。
虽然许多研究提供了观察性数据来支持这类小型RCT，一项加拿大的大型病例对照研究提供了令人瞩目的来自“真实世界”的证据。Targownik等人发现一些保胃治疗如NSAID+PPI、NSAID+米索前列醇、单用COX-2选择性药物及联用PPI均与上消化道并发症风险显著相关。COX-2选择性药物很可能与PPI联用疗法一样能降低风险，联用COX-2选择性NSAID与PPI能最大程度降低风险。
NSAIDs的心血管风险
非选择性和COX-2选择性NSAIDs均与住院患者充血性心衰和血压升高的风险增高有关。这些药物对其余严重心血管反应，包括心肌梗死和死亡的作用存在争议。虽然COX-2选择性药物导致血栓前期有理论依据，如能降低扩血管物质前列环素的生成（前列环素也能抑制血小板激活），同时不阻断COX-1介导的血小板血栓素A2的生成，但发生心血管事件的机制仍未完全清楚。
某些NSAIDs能与小剂量阿司匹林产生临床重要的相互作用，其心血管风险可能更严重，但并非所有的NSAIDs都是如此。Catella-Lawson等人研究了阿司匹林与几种不同NSAIDs的相互作用，发现布洛芬能通过干扰阿司匹林的抗血小板作用来降低其心血管保护作用。这种药物相互作用可能是由于布洛芬能阻断阿司匹林与COX-1酶之间的反应，该作用未在COX-2选择性抑制剂和双氯芬酸中发现。血小板聚集研究表明服用萘普生的患者仍保留了抗血小板活性，这可能推翻了药物在血小板结合位点的竞争作用。
塞来昔布是目前美国市场中尚存的唯一一种COX-2选择性抑制剂。“塞来昔布预防腺癌”（APC）试验纳入了2026名患者，患者被分入3个组：安慰剂、塞来昔布200mg bid、塞来昔布400mg bid。该研究旨在评估塞来昔布对预防息肉复发的作用。国家癌症机构提早终止了这项研究，因为平均随访33个月后塞来昔布治疗组的患者发生心肌梗死、卒中或心血管死亡事件的概率明显高于对照组[塞来昔布每日400mg组的比值比为2.5（95%CI，1.0-7.0；P=0.06）；塞来昔布每日800mg组的比值比为3.4（95%CI，1.4-9.3；P=0.009）]。在“预防自发性腺瘤性息肉”（PreSAP）的研究中，与对照组相比，塞来昔布每日400mg组的心血管事件发生率并无升高。尚无数据表明每日使用塞来昔布200mg有心血管副作用，目前正在进行一项以心血管事件作为研究终点的大型试验。最近一项meta分析证实，心血管事件并非塞来昔布独有，双氯芬酸和大剂量布洛芬可能也存在相似风险。萘普生与心血管事件增多无关，但与其他非选择性NSAIDs一样有GI作用。
幽门螺杆菌根除治疗
目前针对仅根除Hp就能预防NSAIDs使用者发生溃疡的证据有限。虽然欧洲幽门螺杆菌小组推荐对于计划长期使用NSAIDs治疗的患者需要考虑根除Hp，但这项建议并未在实践中广泛采用，且在初级医疗机构中显得不切实际。然而Hp感染仍为溃疡并发症的独立危险因素，这篇综述中引用的研究为曾有溃疡病史并计划使用NSAIDs治疗的高风险患者根除Hp预防溃疡发生提供了支持。
使用NSAIDs后造成小肠损伤
NSAIDs诱发小肠和结肠损伤的临床表现十分多样，从无临床症状的黏膜损伤到严重溃疡伴出血、小肠梗阻或穿孔。继发与NSAIDs的小肠损伤可引发微小变化，即NSAID肠病，该病可导致肠道通透性增加、炎症和慢性低水平失血，肉眼损伤可不明显。通常无临床表现，也无法诊断，除非出现贫血和低蛋白血症。也可出现小肠部分梗阻的症状如呕吐或腹部绞痛。胶囊内镜可见黏膜损伤的证据，如瘀点、黏膜皱襞变红破裂及狭窄，可见于70%的NSAIDs使用者。长期使用NSAIDs的患者很少出现隔膜样狭窄的溃疡，即隔膜病。NSAID隔膜很薄（2-～4-mm），是由黏膜和黏膜下层构成的向心性狭窄，伴或不伴黏膜下层纤维化。一般认为这类损伤在经过广泛肝肠循环的药物中更常见，因为药物暴露的时间延长了。药物直接诱导的损伤可能促使溃疡区域狭窄，长期可导致狭窄与纤维化。
NSAIDs诱导的小肠损伤的机制仍在研究中，但目前已经明确机制包括全身和局部损伤（图2）。正如上消化道损伤一样，同时抑制COX-1和COX-2在小肠粘膜损伤中起重要作用。然而动物研究和人类小肠内镜研究均已证实仅抑制COX-2就能导致黏膜损伤。虽然NSAID诱导肠道损伤的机制中，有关COX-1和COX-2间的相对作用尚无明确定论，但有证据表明使用COX-2抑制剂的不利影响比非选择性药物小。NSAIDs似乎能阻碍微循环，从而导致上皮细胞丢失。黏膜完整性的损失使得肠腔内容物，包括胆汁酸、胰腺分泌物、细菌及食物抗原进入黏膜，加剧损伤。这一过程导致中性粒细胞向非特异性炎症和溃疡趋化来应答初始损伤。Wallace等人的动物研究发现，同时使用PPI治疗可能导致肠道菌群出现变化，加剧NSAID在小肠的毒性，说明这在继发性微生物损伤中有潜在作用。这些数据表明虽然PPI在降低胃和十二指肠NSAID溃疡风险方面很有效，但可能使小肠损伤加重。目前需要更进一步的临床研究证明这种可能。
NSAID肠病治疗
停止NSAIDs是最有效的治疗手段。当决定需要抗炎治疗的患者使用选择性还是非选择性NSAIDs药物时，关键在于确定NSAID相关性小肠损伤是否为临床相关。为了说明这个问题，一项随机研究比较了非选择性NSAID双氯芬酸SR+奥美拉唑（为了减少胃十二指肠溃疡）与塞来昔布的优劣。
这项大型随机研究（CONDOR）的结果表明两个研究组有症状和复杂性溃疡的发生率都比其余研究得出的结论要低。然而当研究终点包括除上消化道溃疡和出血外的副作用时（如小肠失血），使用COX-2抑制剂治疗具有明显的巨大优势。使用NSAID+PPI达到“全消化道”主要终点的危险比是使用COX-2组的4.3倍，这说明对某些患者来说，选择治疗药物应该考虑NSAID肠病的风险与相关性。
一些能降低小肠NSAID损伤的潜在治疗药物已经经过了胶囊内镜的评估。短期研究表明使用NSAIDs或阿司匹林的患者联用米索前列醇能降低损伤。由于缺乏长期人类研究，目前尚无针对使用抗生素或其他药物治疗NSAID诱导性肠病的正式指南。
NSAID结肠病
NSAID结肠病这一术语被用于NSAID使用者（包括小剂量阿司匹林）在肠镜下发现的非特异性结肠损伤，包括侵蚀和溃疡，伴或不伴狭窄。其临床表现不如小肠损伤那么多样化。停用NSAIDs后症状消失证明了其在病原学方面的作用，但多数病例中重复用药并未出现结肠病。若出现NSAID诱导性结肠损伤时需要考虑结肠隔膜病，虽然目前有仅很小一部分病例报导。双氯芬酸缓释剂常能引起该类疾病，证明药物局部高浓度（由于肝肠循环）在疾病发生中起作用。
患者的实践策略
综合目前的治疗策略，我们制定了一张2×2的表格来指导正确选择NSAIDs，评估患者的心血管和消化道风险（表1）。患者的心血管风险能通过Framingham calculator来计算，该算法能计算患者的10年心血管风险。我们将已确诊有心血管病（如既往心梗史、既往卒中史或有症状的冠状动脉疾病）或估计10年心血管风险>20%而尚未确诊心血管病的患者定义为心血管事件高风险者。因此对每位患者来说，医生不仅需要考虑治疗相关的消化道风险，同样要考虑心血管风险。选择保护消化道还是升高心血管风险将会影响治疗的药物种类、剂量和治疗时长。
当有NSAIDs并发症的患者未充分利用胃黏膜保护治疗时，说明这是医生医疗行为的失败，患者的治疗依从性对于降低风险同样重要。毒性较小的NSAID能提供“内在保护”，而联用疗法则需要在抗炎治疗的基础上加用其他药物。几个数据库的研究都认为联用PPI需要达到80%的依从性才能看到治疗效果。这些研究认为依从性差会将高风险患者上消化道并发症出现的几率升高至原来的4倍，依从性每降低10%，风险就会增高16%。
目前的治疗指南认为NSAIDs应该使用最低有效剂量，并且尽量避免长期使用。2008年美国心脏病学会基金会（AACF）/ACG/美国心脏协会（AHA）专家共识发表了降低抗血小板和NSAIDs治疗风险的声明，提到PPI是治疗与预防NSAIDs和阿司匹林相关性消化道反应的首选保胃药。
这一方式能在考虑消化道和心血管危险因素的基础上指导NSAID选择，同时评估药效和/或药物耐受性。这一方式本身也是阿司匹林的正确用法。
对那些无心血管风险（未服用阿司匹林）和低消化道风险的患者来说，初始治疗的合理选择是非选择性NSAID。不推荐使用更昂贵但消化道反应小的COX-2抑制剂，这会增加医疗费用。对于重度消化道风险的患者可采用COX-2选择性NSAID作为初始药物，研究表明这类人群能最大程度获益。联用非选择性NSAIDs与PPI能提供相似的GI保护作用，同时可能降低消化不良的风险。对于既往曾有消化道出血史的患者，推荐额外加用PPI，这一点有循证依据。
对于低消化道风险但有心血管风险（如正使用阿司匹林）者，萘普生似乎有其余NSAIDs没有的优势。如果患者不耐受或使用萘普生无效，那么就选择一种与阿司匹林间无相互作用的NSAIDs药物。避免使用布洛芬，其余用药选择包括小剂量塞来昔布，也可考虑使用双氯芬酸。同时使用PPI必须考虑到患者是否正服用NSAID和阿司匹林，因为同时服用多种药物会升高溃疡出血的风险。
对于消化道和心血管（使用阿司匹林）均为高风险的患者，小剂量塞来昔布和PPI联用于同时具有消化道和心血管风险，但消化道风险所占比重更大的患者，如最近有溃疡出血。如果心血管风险占的比重较大，则考虑萘普生+PPI。